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Alors que Tim Miller, réalisateur du premier film, a quitté Deadpool 2 il y a quelques semaines, The Hollywood Reporter annonce que David Leitch prend le relais. Leitch a co-réalisé John Wick avec Chad Stahleski.

Les scénaristes Rhett Reese et Paul Wernick, qui ont écrit le premier film, reviennent pour Deadpool 2  et Ryan Reynolds reprendra évidemment le rôle de Wade Wilson / Deadpool.